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1) Rôle de l'ostéoclastogenèse et l'activation ostéoclastique dans la destruction articulaire, la dégénération et les maladies articulaires inflammatoires

2) Propriétés anaboliques de la PGD2 dans l’os humain – Sommaire

 


 

1) Rôle de l’ostéoclastogenèse et l’activation ostéoclastique dans la destruction articulaire, la dégénération et les maladies articulaires inflammatoires

Contexte: L’os est un élément central dans la pathophysiologie des arthropathies dégénératives et inflammatoires. La polyarthrite rhumatoïde (PAR) est associée à la perte osseuse périarticulaire et aux érosions, qui tous deux contribuent à la destruction articulaire. La sclérose osseuse souschondrale, les kystes osseux et les ostéophytes sont typiques de l’arthrose. Il a été clairement démontré que les ostéoclastes (OCs) se trouvent à un niveau critique dans la destruction osseuse dans la PAR et il y a des évidences indirectes impliquant les OCs dans la pathogenèse de l’arthrose. La parodontopathie (PDP) est une maladie émergente présentant de nombreuses analogies avec les arthropathies. Semblablement à la PAR, la perte osseuse dans la PDP est associée à de l’inflammation; de plus, la parodontite réfractaire (PR), une sous-catégorie de la PDP, présente une perte osseuse dégénérative persistante. L’implication des OCs dans la destruction osseuse et articulaire de ces maladies a été confirmée. Toutefois, leur rôle dans la présentation et la progression de ces atteintes n’a pas encore été traité.

Hypothèses de travail: Les cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMCs) peuvent se différentier en OCs capables de résorption osseuse. Nous avons récemment observé que la capacité d’ostéoclastogenèse varie largement dans la population humaine normale; deux sous-groupes ont été identifiés, les différenciateurs faibles et élevés, indépendamment de l’âge, du genre, du poids ou d’autres variables démographiques. Nous émettons comme hypothèse que les variations dans la capacité d’ostéoclastogenèse chez les populations atteintes d’arthrose, de PAR et de PDP pourraient présenter une variation dans la prédisposition pour la maladie ainsi que pour la sévérité de cette dernière.

Objectifs: Cette équipe travaille à la prévention, à la détection et au contrôle de la perte osseuse à travers une approche multidisciplinaire combinant des études in vitro et cliniques. Nous utilisons des PBMCs provenant de patients atteints d’arthrose, de PAR et de PDP et étant évalués à partir de critères validés et d’une population de contrôle, afin d’aborder les questions suivantes :

1) En ce qui a trait aux précurseurs des OCs, est-ce que leur fréquence, leur capacité ostéoclastogénique ou leur motilité corrèle avec la présence et la sévérité de l’arthrose, de la PAR et de la PDP?

2) Est-ce que des différences dans l’expression et la signalisation des récepteurs cytokines et chemokines peuvent représenter des différences dans l’ostéoclastogenèse, et, par conséquent, dans la présence et la sévérité de ces maladies?

3) Est-ce que les caractéristiques des OCs matures formés par les PBMCs des patients corrèlent avec la présence et la sévérité de ces maladies?

Description du projet : Le projet contiendra deux phases consécutives: Phase 1, une analyse exploratoire d’une cohorte transversale incluant 4 populations: patients atteints d’arthrose, de PAR et de PDP ainsi qu’une cohorte normale, et, Phase 2, une analyse prospective pour évaluer la valeur prédictive des paramètres identifiés à la Phase 1 pour la progression de la maladie et la réponse aux médicaments. Les patients aux prises avec l’arthrose et la PAR qui satisferont le « critère d’amélioration ACR (American College of Radiology) » seront recrutés par le Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS). Les patients atteints de PDP seront recrutés par la clinique périodontale de la Faculté de Dentisterie de l’Université de Toronto. La cohorte normale sera recrutée à partir de la population de Sherbrooke et de Toronto. Les quotas de PBMCs provenant des échantillons de sang seront distribués entre les laboratoires des participants afin de permettre l’étude multidisciplinaire de leurs caractéristiques. Nous étudierons la fréquence des précurseurs OC, de l’ostéoclastogenèse in vitro, de l’expression et la signalisation des récepteurs, de l’activité de résorption et de la motilité et la survivance des OCs. Nous nous sommes assurés que le matériel puisse être distribué efficacement entre les laboratoires participants. Les données seront analysées par la combinaison d’approches d’analyse exploratoire de données et par des tests statistiques, afin de découvrir les marqueurs biologiques reliés.

Portée de la recherche : Ce travail nous permettra de: 1) établir les paramètres ostéoclastiques fortement reliés à la présence et à la sévérité de la destruction osseuse et articulaire; 2) déterminer si ces marqueurs biologiques sont un facteur prédictif de la progression de la maladie et de la réponse aux différents traitements chez le patient; et 3) identifier les nouvelles avenues de recherche pour le développement de thérapies antirésorptives, visant spécifiquement l’arrêt de la perte osseuse occasionnée par l’inflammation.

Application: L’analyse des données structurales, fonctionnelles et moléculaires obtenues à partir du même modèle commun aidera à la meilleure compréhension de la perte osseuse dans les maladies inflammatoires, avec des effets directs sur la santé humaine. L’équipe d’investigateurs juniors et seniors ont l’expertise, l’engagement et l’enthousiasme afin d’assurer le succès de ce programme de recherche à multi-paliers.

2) Propriétés anaboliques de la PGD2 dans l’os humain - Sommaire

I. Introduction: Notre dernière subvention nous a été accordée pour notre hypothèse de travail stipulant que la Prostaglandine D2 (PGD2) pouvait agir comme un agent autocrine ou paracrine dans l’os et ainsi avoir un impact positif sur l’anabolisme osseux, ce qui a été démontré par nos résultats. L’objectif général de ce projet est d’explorer davantage cette hypothèse de travail, puisque nous croyons que le production ou l’action de la PGD2 sur des récepteurs spécifiques pourrait mener à l’identification et à l’amélioration de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies osseuses et articulaires. Les objectifs généraux de notre étude sont :

A) Les rôles de la PGD2 dans la réparation de la fracture osseuse comme modèle in vivo du remodelage osseux.

B) Les mécanismes impliqués dans le contrôle de la production de la PGD2.

C) Les rôles de la PGD2 dans la naissance, la vie et la mort des OCs humains.

D) L’implication de la PGD2 dans les maladies articulaires humaines.

II. Research Plan:

A) L’implication des récepteurs de la PGD2 dans le remodelage osseux in vivo:

Utilisant des fractures expérimentales chez les souris comme modèle in vivo de remodelage osseux et des antagonistes des récepteurs spécifiques de la PGD2, nous déterminerons l’implication du DP et des récepteurs du CRTH2 dans la réparation de fracture et dans le remodelage osseux, en étudiant les caractéristiques histologiques, radiologiques et mécaniques du site de fracture.

B) Le contrôle de la production de la PGD2

Puisque la PGD2 peut avoir un impact sur le métabolisme osseux, l’identification des sites et des mécanismes de contrôle de sa production pourrait mener à l’identification de cibles thérapeutiques intéressantes. Dans cette section, nous étudierons 1) La production de la PGD2 par la différentiation in vitro d’ostéoclastes humains à partir des précurseurs CD14+ et 2) La régulation de l’activité de la LPGDS par des protéines interagissant avec cette enzyme.

C) L’implication de la PGD2 dans la naissance, la vie et la mort des OCs humains.

Nous étendrons nos observations des effets de la PGD2 sur l’osteoclastogenèse, sur la fonction des OC matures et sur leur apoptose, avec un emphase spécial sur les mécanismes intracellulaires impliqués dans ces actions. Plus spécifiquement, nous étudierons 1) les gènes impliqués dans l’ostéoclastogenèse et affectés par la PGD2, 2) la signalisation de la PGD2, l’expression des gènes et les effets cellulaires sur les OCs matures humains 3) le contrôle de l’apoptose ostéoclastique par la PGD2 et 4) les mécanismes de désensibilisation et de phosphorylation des récepteurs de la PGD2.

D) La PGD2 dans les maladies articulaires humaines

La PGD2 peut avoir des effets positifs sur le métabolisme osseux en activant les ostéoblastes et en empêchant la différentiation et la fonction des ostéoclastes. Par conséquent, dans les maladies articulaires comme la PAR, où l’inflammation et la résorption osseuse péri-articulaire sont présentes, nous émettons l’hypothèse que les niveaux de la PGD2 se trouveront à un niveau inférieur à ceux retrouvés dans l’arthrose et la spondylarthrite, des situations cliniques où la formation osseuse est présente. Nous déterminerons la PGE2, la PGD2 et ses métabolites dans les liquides synoviaux à partir du liquides synoviaux et de la banque de sérums provenant du laboratoire de la Division de Rhumatologie du CHUS et nous étudierons l’expression de la LPGDs et de la HPGDS dans des échantillons de membrane synovial provenant du Département de Pathologie.

III. Conclusion:

Ceci est un projet fondamental et clinique subventionné basé sur une hypothèse de travail solide et originale. Découvrir les fins mécanismes impliqués dans les diverses actions de la PGD2 sur l’os conduiront à une meilleure compréhension de la physiologie et pathologie des os et des articulations ainsi qu’à l’identification de nouvelles cibles pharmacologiques. Le développement futur d’interventions thérapeutiques originales basées sur cette recherche sera facilité par la nature chimique des analogues de la PGD2, qui peuvent être synthétisées, testées et administrées sans les limites imposées par la nature protéique de plusieurs hormones et facteurs de croissance. Ce projet peut avoir un impact sur différentes maladies osseuses et articulaires comme l’ostéoporose, la parodontopathie, la réparation d’une fracture, la PAR et les spondylarthropathies, pour en nommer que quelques-unes.